Metabolisme Lipid

April 17, 2010 · Filed under Endokrin Metabolik

Metabolisme lipid meliputi oksidasi asam lemak, sintesis asam lemak, sintesis kolesterol, dan transportasi lipid.

Oksidasi Beta Asam Lemak berlangsung di mitokondria, menghasilkan banyak ATP. Sebelum dioksidasi, di sitosol, asam lemak diaktifkan dulu menjadi asil-KoA yaitu asam lemak + KoA + ATP menjadi asil-KoA + AMP + PPi. Kemudian asil-KoA ditransport masuk ke matriks mitokondria dalam bentuk berikatan dengan karnitin (asil-karnitin). Di dalam matriks karnitin dilepaskan dan terbentuk asil-KoA lagi. Pada oksidasi, tiap kali 2 atom C dibebaskan dalam bentuk asetil-KoA, dimulai dari ujung karboksil dihasilkan NADH & FADH2. Oksidasi terjadi pada C- beta (atom C ke-3 dari ujung karboksil) sehingga disebut oksidasi beta. Dari proses oksidasi Beta Asam Lemak dihasilkan: asetil-KoA, FADH dan NADH. Selanjutnya asetil-KoA dioksidasi menjadi CO2 di TCA menghasilkan ATP serta NADH dan FADH2 yang lebih banyak.

Sintesis Asam Lemak, reaksi utama yang paling berperan adalah transasetilasi terdiri dari proses kondensasi, reduksi, dehidrasi, dan direduksi kembali. Regulasi sintesis asam lemak, diregulasi secara Allosterik yakni: distimulasi oleh sitrat, diinhibisi oleh palmitoil KoA, tingginya proses beta oksidasi atau esterifikasi membatasi jumlah TG. Sintesis asam lemak diinduksi oleh insulin dan direpresi glukagon.

Insulin dalam proses sintesis ini berfungsi: (1) merangsang LPL dengan meningkatkan uptake asam lemak dari kilomikron dan VLDL; (2) merangsang glikolisis dengan meningkatkan sintesis gliserol fosfat; (3) meningkatkan proses esterifikasi; (4) menginduksi HSL fosfatase untuk menginaktifkan HSL; (5) penyimpanan TG (net effect). Pada saat kelaparan atau beraktivitas, hormon glukagon dan epinefrin mengaktivasi adenilil siklase untuk meningkatkan cAMP, mengaktivasi protein kinase A, aktivasi HSL sehingga terjadi mobilisasi TG (net affect) dan asam lemak yang meningkat. Sintesis badan keton di lemak terjadi pada saat kelaparan dan aktivitas yang berat karena makin tingginya produksi asam lemak, aktivitas HSL yang tinggi. Tingginya asam lemak yang diproduksi di hati dijadikan energy KB dari oksidasi asam lemak 7 kcal/g.

Lipid tidak larut dalam darah sehingga perlu dibentuk transport khusus. Asam lemak bebas ditransport dalam bentuk berikatan dengan albumin. TAG, PL dan kolesterol ditransport dalam bentuk partikel bersama dengan protein yang disebut lipoprotein. Dalam bentuk lipoprotein, kolesterol, dan lipid lainnya ditransport ke jaringan. Lipid digunakan yaitu dioksidasi, disimpan, atau untuk proses sintesis. Terdapat 4 jalur transport lipid, yaitu: (1) asam lemak dari jaringan adiposa ke jaringan lain (dengan albumin); (2) lipid dari makanan dari usus ke jaringan lain (kilomikron); (3) lipid yang disintesis dalam tubuh (endogen) dari hati ke jaringan lain (VLDL, LDL); (4) reverse transport kolesterol dari jaringan ekstrahepatik ke hati  untuk diekskresikan melalui empedu (HDL).

Struktur lipoprotein terdiri dari TAG dan kolesterol ester yang bagian tengah/ intinya hidrofobik yang luarnya dilapisi oleh fosfolipid dan kolesterol bebas bersama protein (disebut apolipoprotein, apoprotein). Semakin banyak kandungan protein, semakin besar densitas lipoprotein tersebut, berdasarkan densitasnya dibagi menjadi: HDL, (IDL), LDL, VLDL, dan kilomikron. Destruksi lipoprotein diawali dengan pengikatannya pada reseptor di permukaan sel (endositosis), dilanjutkan hidrolisis oleh lisosom menjadi komponen-komponennya. Kilomikron mengangkut lipid yang diabsorbsi dari usus. VLDL (pre- beta lipoprotein) mengangkut TAG keluar dari hati. LDL (beta lipoprotein) berasal dari katabolisme VLDL. HDL (alfa lipoprotein) untuk transport kolesterol ke jaringan ekstrahepatik ke hati. TAG merupakan lipid utama dalam kilomikron dan VLDL, sedangkan kolesterol dan fosfolipid dalam LDL dan HDL.

Kilomikron merupakan lipoprotein terbesar dan paling ringan karena kaya akan TAG. Kilomikron disintesis dalam sel epitel usus halus, mengangkut lipid dalam makanan yang diabsorpsi dari usus ke pembuluh limfe, selanjutnya ke sirkulasi darah. 80-90% TAG dalam kilomikron diambil jaringan dengan bantuan enzim lipoprotein lipase (LPL) di sel endotel kapiler jaringan. Setelah kehilangan TAG kilomikron menjadi kilomikron remnant yang kaya kolesterol kemudian mengikat pada reseptor di hati mengadakan endositosis, degradasi oleh lisosom menjadi komponen – komponennya.

VLDL dibentuk di hati, mengangkut TAG dan kolesterol hasil sintesis di hati (endogen) ke jaringan lain (otot, adiposa). Komponen TAG terutama disintesis dari karbohidrat dalam makanan, juga dari asupan lemak yang berlebih. Selanjutnya TAG dikemas sebagai VLDL bersama dengan kolesterol, fosfolipid dan protein menuju sirkulasi.

Seperti kilomikron, VLDL dimetabolisme oleh LPL di endotel kapiler. TAG dihidrolisis oleh LPL. Asam lemak bebas diambil jaringan (otot, adiposa) kemudian dioksidasi untuk energi/ diesterifikasi kembali untuk disimpan. Pada keadaan sesudah makan, asam lemak yang berlebih diambil jaringan adiposa untuk disimpan sebagai TAG. Setelah kehilangan TAG, VLDL berubah menjadi VLDL remnant. 50% diambil hati dengan cara endositosis melalui pengikatan dengan reseptor. Sisanya menjadi IDL setelah kehilangan lebih banyak TAG dan fosfolipid, sehingga LDL yang kaya akan kolesterol bebas dan ester: 60% diambil hati dengan cara endositosis, 40% diambil jaringan ekstrahepatik dengan cara yang sama kemudian didegradasi oleh enzim lisosom sehingga kolesterol dilepaskan sebagai kolesterol bebas untuk inkoporasi ke membran, sintesis hormon steroid atau vitamin D, atau diesterifikasi untuk disimpan. LDL merupakan sumber kolesterol untuk jaringan ekstrahepatik. Bila LDL sangat berlebih, sistem ambilan LDL akan jenuh sehingga LDL yang berlebih dapat diambil oleh makrofag karena makrofag memiliki reseptor lipoprotein yang disebut scavenger receptor.

HDL, fungsi utamanya mengangkut kelebihan kolesterol dari jaringan perifer ke hati untuk proses disebut reverse cholesterol transport. Kolesterol bebas yang diperoleh dari jaringan perifer/ lipoprotein lain diubah menjadi kolesterol ester (enzim lesitin-kolesterol asil transferase, LCAT) kemudian ditransport ke hati dan diekskresikan ke empedu dalam bentuk kolesterol maupun sebagai asam/ garam empedu. Kadar HDL yang tinggi dalam darah merupakan vaskuloprotektif.

Kolesterol tergolong lipid, mempunyai inti siklopentanohidrofenantren. Kolesterol terdapat dalam jaringan, antara lain sebagai komponen struktural membran. Dalam plasma sebagai lipoprotein, dalam bentuk bebas atau diberikan dengan asam lemak (kolesterol ester). Kolesterol berfungsi sebagai komponen membran sel dan prekursor hormon steroid (kortikosteroid, hormon seks dll), asam/ garam empedu, vitamin D. Kolesterol berperan pada patogenesis aterosklerosis arteri menyebabkan penyakit serebrovaskuler, koroner dan pembuluh perifer. Kolesterol dalam tubuh dapat berasal dari makanan atau disintesis dari asetil- KoA.

Sintesis kolesterol terutama di hati dan di usus. Semua atom C-nya (27) berasal dari asetil-KoA yang dapat berasal dari oksidasi karbohidrat, lipid, dan asam amino. Proses ini berasal dari oksidasi karbohidrat, lipid dan asam amino. Sintesis kolesterol berlangsung di sitosol dalam 4 tahap, dengan enzim HMG-KoA reduktase sebagai (enzim regulator). (1) Sintesis mevalonat, dari asetil-KoA: 2 mol asetil-KoA berkondensasi menjadi asetoasetil-KoA kemudian kondensasi dengan asetil-KoA ketiga membentuk beta-OH-beta metilglutaril- KoA (HMG – KoA) dengan enzim HMG – KoA sintase, tereduksi menjadi mevalonat, enzim HMG – KoA reduktase (enzim regulator). (2) Konversi mevalonat menjadi 2 isopren aktif (5 atom C). (3) Kondensasi 6 isoprene aktif menjadi skualen (30 atom C). (4) Perubahan skualen, lanosterol, inti steroid yang mengandung 4 cincin segi enam.

Transport kolesterol dalam bentuk lipoprotein, Kilomikron mengangkut kolesterol dari usus (berasal dari makanan) ke hati. VLDL, LDL, mengangkut kolesterol dari hati ke jaringan. Kolesterol diekskresikan ke dalam empedu dalam bentuk kolesterol atau asam/ garam empedu menjadi feses. Sebagian asam/ garam empedu mengalami sirkulasi enterohepatik. Sel jaringan mendapat kolesterol dengan mensintesis sendiri (endogen) atau dari LDL (eksogen). Hiperkolesterolemia (peningkatan kolesterol LDL) merupakan faktor resiko terjadi aterosklerosis dan komplikasinya yaitu penyakit jantung koroner (CHD), infark miokard akut, stroke, dll. Aterosklerosis koroner berkaitan dengan rasio kolesterol LDL: HDL plasma yang tinggi.